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    線粒體調(diào)控與鐵死亡

    發(fā)布時間： 2024-02-28　　點擊次數(shù)： 597次

    簡介：

    鐵死亡（Ferroptosis）的發(fā)生主要依賴于機體內(nèi)的鐵離子積累與脂質(zhì)過氧化，發(fā)生鐵死亡時細(xì)胞形態(tài)特征與凋亡、自噬等其他細(xì)胞死亡方式有明顯不同，線粒體形態(tài)變化尤其突出。線粒體作為生物體重要的一種細(xì)胞器，在細(xì)胞死亡中起到關(guān)鍵的作用，如細(xì)胞凋亡、壞死性凋亡、細(xì)胞焦亡，都有明確證據(jù)表明線粒體深度參與其中。目前線粒體是否直接參與鐵死亡仍在探索階段，但越來越多的研究表明線粒體ROS、鐵、能量等代謝途徑與鐵死亡過程密切相關(guān)。

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    圖1.線粒體參與鐵死亡過程的潛在途徑[1]


    線粒體ROS與鐵死亡

    活性氧ROS與鐵死亡過程有比較強的關(guān)聯(lián)性，線粒體是ROS主要來源之一，鐵死亡導(dǎo)致細(xì)胞死亡主要原因是產(chǎn)生了大量的脂質(zhì)過氧化物，最終導(dǎo)致細(xì)胞膜受損。鐵死亡誘導(dǎo)劑RSL3可抑制谷胱甘肽過氧化物酶4(GPX-4)，在RSL3誘導(dǎo)的HT22細(xì)胞與小鼠胚胎成纖維細(xì)胞發(fā)生鐵死亡后，可通過加入線粒體靶向抗氧化劑Mitoquinone(MitoQ)提升線粒體的完整性，減少鐵死亡的發(fā)生[2]。鐵死亡激活劑Erastin 能夠抑制電壓依賴性陰離子通道 (VDAC2/VDAC3)，加速氧化，導(dǎo)致內(nèi)源活性氧積累。用Erastin或RSL3誘導(dǎo)SK-Hep1ρ+細(xì)胞鐵死亡，其中線粒體ROS有明顯上升，加入MitoQ后，鐵死亡得到明顯抑制[3]。這些研究表明線粒體ROS增加會促進(jìn)鐵死亡，而清除線粒體ROS可抑制鐵死亡。

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    圖2.線粒體ROS積累與鐵死亡[3]


    線粒體鐵代謝與鐵死亡

    線粒體中本身鐵代謝也可以參與鐵死亡調(diào)控。線粒體中鐵含量約占細(xì)胞鐵總量的20～50%，在線粒體中含鐵蛋白作為必要輔助因子參與酶促氧化還原反應(yīng)的電子轉(zhuǎn)移。線粒體游離鐵一旦超載可通過Fenton反應(yīng)提高mtROS水平，激活線粒體NOX4和15-脂氧合酶，導(dǎo)致磷脂過氧化和鐵死亡。SH-SY5Y細(xì)胞中線粒體儲鐵蛋白（FtMt）的過表達(dá)改善線粒體中的鐵穩(wěn)態(tài)抑制了Erastin誘導(dǎo)的鐵死亡[4]。CISD1是一種位于線粒體外膜上含有鐵硫簇結(jié)構(gòu)的蛋白，下調(diào)該蛋白表達(dá)，線粒體中鐵介導(dǎo)的脂質(zhì)過氧化作用增加。相反，CISD1過表達(dá)可減少線粒體鐵攝取和脂質(zhì)過氧化，并抑制Erastin誘導(dǎo)的鐵死亡。這些都表明線粒體中的鐵代謝在脂質(zhì)氧化與鐵死亡過程中起到了重要作用[5]。

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    圖3.線粒體鐵代謝與鐵死亡[4]


    線粒體能量代謝與鐵死亡

    線粒體能量代謝也與鐵死亡過程相關(guān)，線粒體是細(xì)胞內(nèi)重要的能量轉(zhuǎn)化核心，線粒體呼吸作用涉及的多種酶都可能參與了鐵死亡的調(diào)控，如順烏頭酸酶、檸檬酸合酶、α-酮戊二酸脫氫酶、富馬酸水合酶、NADPH氧化酶4等，這些線粒體調(diào)控酶參與鐵死亡過程主要方式是通過影響線粒體ROS的產(chǎn)生，導(dǎo)致脂質(zhì)過氧化[6]。輔酶Q10是線粒體電子傳遞鏈一個重要電子載體，是一種親脂性抗氧化劑，近期研究發(fā)現(xiàn)鐵死亡抑制劑蛋白FSP-1可還原輔酶Q10，進(jìn)而抑制細(xì)胞鐵死亡。FSP-1獨立于GPX-4抗氧化體系參與鐵死亡抗脂質(zhì)氧化通路[7]。線粒體涉及多種物質(zhì)代謝通路，目前這些通路如何影響鐵死亡還需要繼續(xù)探索。

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    圖4.線粒體能量代謝與鐵死亡[8]


    線粒體在鐵死亡中的具體作用與線粒體介導(dǎo)鐵死亡信號通路的途徑仍然存在爭議，近年越來越多的研究證據(jù)表明線粒體與鐵死亡的發(fā)生關(guān)系密切，線粒體中ROS、鐵等物質(zhì)含量變化都會對鐵死亡過程產(chǎn)生影響，綜上，線粒體對鐵死亡過程的具體調(diào)控機制值得繼續(xù)研究探索。


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