腫瘤壞死因子α（TNF-α）是一種連接炎癥和免疫系統(tǒng)的關(guān)鍵細(xì)胞因子，分子量為17 kDa或26 kDa。TNF可由生物體內(nèi)的多種細(xì)胞產(chǎn)生，包括活化的巨噬細(xì)胞、NK細(xì)胞和T淋巴細(xì)胞。其中，主要由巨噬細(xì)胞產(chǎn)生的TNF被命名為TNF-α[1]，具有細(xì)胞增殖、代謝激活、炎癥反應(yīng)和細(xì)胞死亡等多種生物學(xué)功能。

TNF-α的分泌與活化：

TNF-α以兩種形式存在：跨膜TNF-α（tm TNF-α）和可溶性TNF-α（s TNF-α）。tm TNF-α以II型跨膜肽的形式在活化的巨噬細(xì)胞、淋巴細(xì)胞等表面表達，該肽由233個氨基酸（26 kDa）組成，然后經(jīng)TNF-α轉(zhuǎn)化酶處理并轉(zhuǎn)化為s TNF-α，該肽包含157個氨基酸（17 kDa）[2]。兩種形式的TNF-α都可以通過形成三聚體被激活，然而，不同形式的TNF-α?xí)a(chǎn)生不同甚至相反的生物學(xué)結(jié)果。

TNF-α的信號通路

TNF-α通過與其受體TNFR1（CD120a，p55）和TNFR2（CD120b，p75）結(jié)合發(fā)揮作用。TNFR1在幾乎所有類型的細(xì)胞上都表達，并且可以被s TNF-α和tm TNF-α激活。TNFR2主要在免疫細(xì)胞上表達，其主要配體是tm TNF-α。s TNF-α和tm TNF-α分別優(yōu)先觸發(fā)TNFR1和TNFR2。這兩種受體具有相似的富含半胱氨酸的細(xì)胞外亞結(jié)構(gòu)。然而，它們的細(xì)胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域沒有同源性，并且它們激活不同的下游信號通路。

TNFR1作為死亡受體，其細(xì)胞質(zhì)部分包括死亡結(jié)構(gòu)域，與TNF-α激活的組織損傷相關(guān)的炎癥和程序性細(xì)胞死亡主要由TNFR1介導(dǎo)。TNFR2不包含死亡結(jié)構(gòu)域，幾項研究表明，TNFR2可以極大地促進細(xì)胞的活化、遷移和增殖，并介導(dǎo)促進組織修復(fù)和血管生成的信號通路[3]。

TNF-α的臨床應(yīng)用

1.TNF-α與???痛風(fēng)???

痛風(fēng)急性發(fā)作過程中有多種炎性細(xì)胞、炎性因子參與，其中IL-1在炎癥的激活和維持中發(fā)揮了核心作用，是IL-1家族中行使生物學(xué)功能的主要炎性因子。在痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的發(fā)病機制中，TNF-α可引發(fā)中性粒細(xì)胞（PMN）響應(yīng)單鈉尿酸鹽（MSU）刺激并分泌活性caspase-1，進而促進IL-1的裂解、活化，引起血管擴張并導(dǎo)致單核細(xì)胞和吞噬細(xì)胞的募集，從而參與炎癥進程。內(nèi)源性TNF-α還可增強IL-6的介導(dǎo)，延長核因子κB（NF-κB）抑制蛋白z（IκBz）共激活因子的合成，并維持IL-6調(diào)節(jié)區(qū)的增強子結(jié)合蛋白β（C/EBPβ）募集和組蛋白乙?；瑥亩龠M活化的人PMN表達IL-6[4]。

痛風(fēng)或痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的發(fā)病機制的特點在于多種炎性細(xì)胞或因子的共同參與，TNF-α作為一種重要的免疫調(diào)節(jié)和前炎性因子，通過參與IL-1活化、增強IL-6介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)、激活NF-κB炎癥信號通路、與PMN相互作用等眾多環(huán)節(jié)，誘發(fā)或加重痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎（GA）的病理過程，并參與GA慢性期骨質(zhì)破壞的發(fā)生[4]。

2.TNF-α與肌少癥

肌肉減少癥（簡稱肌少癥）是指與增齡相關(guān)的進行性、全身肌量減少和/或肌強度下降或肌肉生理功能減退為特征的綜合征。福建醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院謝良地教授團隊構(gòu)建成功自然衰老肌少癥小鼠模型之后發(fā)現(xiàn)，患有肌少癥的老年小鼠表現(xiàn)出慢性低度炎癥，血清TNF-α水平高的特點。該研究在細(xì)胞水平上深入探索了TNF-α調(diào)控骨骼肌細(xì)胞焦亡及介導(dǎo)骨骼肌細(xì)胞發(fā)生細(xì)胞凋亡與焦亡間相互轉(zhuǎn)換的分子機制，為深入認(rèn)識肌少癥的發(fā)病機制及其治療提供了新思路[5]。

圖4. 通過TNF復(fù)合物IIb調(diào)節(jié)焦下垂建立TNF-α誘導(dǎo)的少肌癥模型

3.TNF-a與腫瘤免疫疾病

糖酵解的代謝重match編程match是惡性腫match瘤的一個標(biāo)志，免疫檢查點阻斷（ICB）等免疫治療無效是癌癥治療中的一個主要問題。Cell Metabolism上相關(guān)研究論文中，為了更好了解腫瘤在CTL（細(xì)胞毒性T細(xì)胞）介導(dǎo)殺傷中的內(nèi)在抗性機制，對癌細(xì)胞系中進行了全基因組CRISPR篩選，以測試它們與CTL共培養(yǎng)時的擾動效應(yīng)抗性。作者發(fā)現(xiàn)缺乏兩種重要的糖酵解酶，Glut1（葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白1）和Gpi1（葡萄糖-6-磷酸異構(gòu)酶1），導(dǎo)致CTL對腫瘤細(xì)胞的殺傷增強。從機制上講，Glut1失活導(dǎo)致代謝重新布線向氧化磷酸化，從而產(chǎn)生過量的活性氧（ROS）。積累的ROS以Caspase-8和FADD依賴的方式增強TNF-a介導(dǎo)的腫瘤細(xì)胞死亡。Glut1基因和藥理學(xué)失活使腫瘤對抗腫瘤免疫增敏，并通過TNF-a途徑與抗PD-1治療協(xié)同作用。腫瘤內(nèi)部糖酵解和TNF誘導(dǎo)的殺傷之間的機制相互作用為增強抗腫瘤免疫提供了新的治療策略【6】

圖5. 腫瘤有氧糖酵解通過調(diào)節(jié)TNF-α對T細(xì)胞介導(dǎo)的旁觀者殺傷來實現(xiàn)免疫逃避

5、TNF-a抑制劑